臨床試驗

　　國外臨床試驗 黑色素瘤 KEYNOTE-002：在既往接受過pilimumab治療的黑色素瘤患者進(jìn)行的對照試驗 在既往接受過pilimumab治療的晚期黑色素瘤患者中開展多中心、對照、I期臨床試驗(KEYNOTE-002)，評價帕博利珠單抗單藥治療晚期黑色素瘤的有效性和安全性。如果患者BRAFV600突變?yōu)殛栃?，則需使用過BRAF或MEK抑制劑治療。將患者隨機(jī)分組(1：1：1)，接受帕博利珠單抗2mgkg(n=180)或10mgkg(n=181)每3周1次或研究者選擇的化療(n=179;包括達(dá)卡巴嗪、替莫唑胺、卡鉑、紫杉醇或卡鉑+紫杉醇)。按ECOG體能狀態(tài)(0或1)、LDH水平(正?；蛏?ge;10%ULN)和BRAFV600突變狀態(tài)(野生型W或突變型)進(jìn)行分層隨機(jī)分組。試驗包括出現(xiàn)疾病進(jìn)展的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素痛患者、對兩劑或兩劑以上Ipilimumab(≥3mgkg)及BRAF或MEK抑制劑(若BRAFV600突變陽性)耐藥的患者以及最后一劑Ipilimumab用藥后24周內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者。 患者接受帕博利珠單抗治療直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可接受毒性。首次出現(xiàn)疾病進(jìn)展的臨床穩(wěn)定患者可繼續(xù)接受治療，直到疾病進(jìn)展被確認(rèn)。在第12周，然后在48周期內(nèi)每6周一次，之后每12周一次進(jìn)行腫瘤狀態(tài)評估。按計劃完成首次疾病評估后，化療組患者如果被獨立的中心影像學(xué)確認(rèn)為疾病進(jìn)展，可以采用雙盲方式交又并接受帕博利珠單抗2mg/kg或10mg/kg每 3周1次治療。 在540例患者中，61%為男性，43%年嶺≥65歲(中位年齡為62歲范圍15-891)，98%為白人。82%為M1c期患者，17% (92540)患者存在腦轉(zhuǎn)移，4.3%(23/540)患者存在肝轉(zhuǎn)移，73%患者針對晚期黑色素瘤至少進(jìn)行過2次和32%患者至少接受過3次既往全身性治療、45%患者的ECOG體能狀況評分為1，40%患者LDH升高，23%患者存在BRAF突變。54.4%患者是PD-L1表達(dá)陽性。 臨床病理類型包括皮膚型(肢端、非肢端)及原發(fā)灶不明型共為97.6%，粘膜型為2.4%，未入組眼黑色素瘤。因為臨床 研究中未收集具體臨床病理類型信息，參考流行病學(xué)數(shù)據(jù)，西方人惡性黑色素瘤中皮膚型(非肢端)約占95%以上，皮膚型 (肢端)約占5%，粘膜型約占1-2%。 主要有效性結(jié)局指標(biāo)為由獨立影像學(xué)和腫瘤學(xué)評估(IRO)使用RECIST1.1版評價的無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)。次要有效性結(jié)局指標(biāo)為ORR(客觀緩解率)和緩解持續(xù)時間。表3總結(jié)了既往接受過lpilimumab治療患者的關(guān)鍵有效性結(jié)果，PFS的Kaplan-Meier曲線見圖1。兩個帕博利珠單抗組的PFS均優(yōu)效于化療組，兩種帕博利珠單抗劑量組間沒有差異。未對可能存在的交叉混淆作用進(jìn)行調(diào)整，最終OS分析帕博利珠單抗組與化療組沒有統(tǒng)計學(xué)顯著差異。隨機(jī)分配到化療組的患者中，有55%患者交叉接受帕博利珠單抗治療。 KEYNOTE--001:在既往接受過pilimumab治療的晚期黑色素瘤患者中的開放性研究 在一項非對照、開放性研究(KEYNOTE-001)中對帕博利珠單抗治療晚期黑色素瘤的有效性和安全性進(jìn)行了研究。既往接受過lpilimumab治療的2mg/kg帕博利珠單抗治療組89例患者中，53%為男性，33%年齡>65歲，中位年齡為59歲(范圍為18--88歲)。除2例患者外均為白人。84%為M1c期患者，8%患者具有腦轉(zhuǎn)移病史。70%患者針對晚期黑色素瘤至少進(jìn)行過2次和35%患者至少接受過3次全身性治療。13%的患者存在BRAF突變。所有BRAF突變腫瘤患者均接受過BRAF抑制劑治療。65.2%患者是PD-L1陽性。臨床病理類型包括皮膚型(肢端和非肢端型)為71.9%，粘膜型為7.9%，原發(fā)灶不明型為18.0%，眼黑色素瘤為2.2%。 主要有效性結(jié)局指標(biāo)為獨立審評委員會使用RECIST1.1版評價的ORR(客觀緩解率)。次要療效結(jié)局指標(biāo)為疾病控制率(DCR;包括完全緩解、部分緩解和疾病穩(wěn)定)、緩解持續(xù)時間、PFS和OS。每12周進(jìn)行一次腫瘤緩解評估。表4總結(jié)了既往未接受過lpilimumab治療的患者，在接受帕博利珠單抗治療，并完成最短30個月隨訪的關(guān)鍵有效性數(shù)據(jù)。 亞組人群分析 黑色素瘤的BRAF突變狀態(tài) 在KEYNOTE--002最終分析時，對BRAF野生型(n=:414;77%)，或之前接受過BRAF抑制劑治療的BRAF突變患者(n=126;23%)進(jìn)行了--項亞組分析?？偨Y(jié)見表5。 黑色素瘤的PD-L1表達(dá)狀態(tài) 在KEYNOTE-002最終分析時，對PD-L1陽性(腫瘤細(xì)胞及腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞中PD-_L1表達(dá)≥1%)和PD-L1陰性的患者進(jìn)行了一項亞組分析。采用22C3抗PD-L1抗體和免疫組織化學(xué)測定法對PD-L1表達(dá)進(jìn)行了回顧性檢測。在可進(jìn)行PD-L1表達(dá)評價的患者中(79%)，69%(n=294)為PD-L1陽性，31%(n=134)為PD-L1陰性。表6總結(jié)了依據(jù)PD-L1表達(dá)狀態(tài)的有效性結(jié)果。 眼黑色素瘤 KEYNOTE--001研究中入組了20例眼黑色素瘤患者，無客觀緩解病例，6例患者疾病穩(wěn)定。 粘膜型黑色素瘤 匯總KEYNOTE--001及KEYNOTE--002研究中帕博利珠單抗治療所有劑量組并且既往接受lpilimumab治療的粘膜型黑色素瘤受試者共30例，ORR為16.7%(5/30例)。 中國臨床試驗 KEYNOTE-151:經(jīng)治黑色素自患者中的開放性研究 KEYNOTE--151研究為一項在既往接受過一種全身性治療的中國局部晚期或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中開展的多中心、非對照、lb期臨床研究，用于評估帕博利珠單抗的安全性和有效性。入組患者接受帕博利珠單抗2mg/kg、每3周給藥一次。該研究入組了ECOG體能狀體評分為0或1，18歲或以，上的患者。BRAFV600E突變陽性黑色素瘤患者不要求既往接受過BRAF抑制劑治療。 患者接受帕博利珠單抗治療，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。出現(xiàn)疾病進(jìn)展最初證據(jù)的臨床穩(wěn)定患者可持續(xù)接受治療，直至在至少4周后證實疾病進(jìn)展。在首劑研究藥物治療后12周評估腫瘤狀態(tài)，然后每6周評估一次，直至第48周，之后每12周評估一-次。 KEYNOTE--151研究中接受至少--劑帕博利珠單抗給藥的103名患者中，57.3%為女性，81.6%患者<65歲(中位年齡為52歲[范圍22--77歲]),所有患者均為中國人。所有103名患者既往均只接受過一種全身性療法，包括化療(68.9%)、lpilimumab(16.5%)、BRAF/MEK抑制劑(2.9%)等。53.4%患者具有M1C期疾病，1.9%患者具有腦轉(zhuǎn)移病史，25.2%有肝轉(zhuǎn)移，56.3%患者的ECOGPS為1，32.0%患者具有基線時LDH升高，19.4%患者報告有BRAF突變，51.5%的患者為PD-L1陽性。臨床病理類型包括皮膚型(非肢端)為39.8%，皮膚型(肢端)為37.9%，粘膜型為14.6%、原發(fā)部位不明型為7.8%。 未入組眼黑色素瘤。 主要有效性結(jié)局評價終點為盲態(tài)獨立中心審查(BICR)采用實體腫瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)[RECIST1.1]評估的ORR。次要有效性結(jié)局評價終點為DOR和PFS(根據(jù)RECIST1.1和irRECIST進(jìn)行的BICR評估)、ORR(根據(jù)irRECIST進(jìn)行的BICR評估)和總生存期(OS)。表7總結(jié)了關(guān)鍵有效性結(jié)果。 亞組人群分析 按照BRAF突變狀態(tài)分析:81例受試者為BRAF野生型，ORR為17.3%(95%Cl:9.8，27.3);20例受試者為BRAF突變型，ORR為15.0%(95%Cl:3.2，37.9);1例受試者狀態(tài)未知。 按照PD-L1表達(dá)狀態(tài)分析:采用免疫組化法，利用22C3抗體檢測PD-L1表達(dá)，52例受試者為PD-L1陽性，ORR為21.2%(95%Cl:11.1，34.7);45例受試者為PD-L1陰性，ORR為13.3%(95%Cl:5.1，26.8);5例受試者PD-L1狀態(tài)未知。 按照臨床病理類型分析:BICR根據(jù)RECIST1.1評估的經(jīng)確認(rèn)的ORR分別為:皮膚型(非肢端型)為19.5%(8/41例;95%CI:8.8，34.9)，皮膚型(肢端型)為15.8%(6/38例;95%Cl:6.0，31.3)，粘膜型13.3%(2/15例;95%Cl:1.7，40.5)，原發(fā)部位不明型12.5%(1/8例;95%Cl:0.3,52.7)。

　　藥理毒理

　　臨床藥理學(xué) 作用機(jī)制 T細(xì)胞表達(dá)的PD-1受體與其配體PD-L1、PD-L2結(jié)合，可以抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子生成。部分腫瘤細(xì)胞的PD-1配體 上調(diào)，通過這個通路信號傳導(dǎo)可抑制激活的T細(xì)胞對腫瘤的免疫監(jiān)視。帕博利珠單抗是一種可與PD-1受體結(jié)合的單克隆抗體，可阻斷PD-1與PDL1、PD-L2的相互作用，解除PD-1通路介導(dǎo)的免疫應(yīng)答抑制，包括抗腫瘤免疫應(yīng)答。在同源小鼠腫痛模型中，阻斷PD-1活性可抑制腫瘤生長。 藥效學(xué) 根據(jù)劑量/暴療效和安全性關(guān)系，在黑色素瘤或非小細(xì)胞肺癌患者中，帕博利珠單抗200mg或2mgkg每3周1次在療效和安全性方面沒有臨床顯菩差異。 毒理研究 遺傳毒性 尚未開展帕博利珠單抗遺傳毒性研究。 生殖毒性 尚未開展帕博利珠單抗的生育力研究。猴1個月和3個月重復(fù)給藥毒性試驗中，帕博利珠單抗對雄性和雌性生殖器官未見明顯影響，但研究中的大部分動物尚未性成熟。 通過保持母體對胎仔的免疫耐受來維持妊娠是PD-1/PD-L1通路的主要功能之ー。阻斷妊娠嚙齒類動物模型的PDL1信號通路可破壞母體對胎仔的耐受性，導(dǎo)致胎仔丟失增加。妊娠期間給予帕博利珠單抗有潛在的風(fēng)險，包括流產(chǎn)或死胎的比例增加。子代未出現(xiàn)與阻斷PD-1信號通路相關(guān)的畸形。PD-1基因敲除的小鼠出現(xiàn)免疫介導(dǎo)紊亂?；谂敛├閱慰沟淖饔脵C(jī)制，胎仔暴露于帕博利珠單抗可増加發(fā)生免疫介導(dǎo)紊亂或改變正常免疫應(yīng)答的風(fēng)險。 致癌性 尚未開展帕博利珠單抗致癌性研究 其他毒性 在動物模型中，抑制PD-1信號通路可増加一些感染的嚴(yán)重程度和増強(qiáng)炎癥反應(yīng)。與野生型小鼠比，感染結(jié)核分技桿菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明顯降低，這與PD-1基因敲除小鼠體內(nèi)細(xì)菌增殖和炎癥反應(yīng)増加有關(guān)PD基因敲除小鼠感染腦膜炎病毒后存活率同樣暉低。自然感染慢性乙肝病毒的黑猩猩給予帕博利珠單抗，血清中丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶明顯升高，該變化停藥后仍維持至少1個月。