注意事項

　　兔疫相關不良反應 接受帕博利珠單抗治療的患者可發(fā)生免疫相關不良反應，包括嚴重和致死病例。帕博利珠單抗治療期間發(fā)生的大多數(shù)免疫相關不良反應是可逆的，并且可通過中斷帕博利珠單抗、皮質(zhì)類固醇治療和成支持治療來處理。帕博利珠單抗末次給藥后也會發(fā)生免疫相關不良反應。免疫相關不良反應可同時發(fā)生在多個器官系統(tǒng)。 對于疑似免疫相關不良反應，應進行充分的評估以確定病因或排除其他病因。根據(jù)不良反應的嚴重程度，應暫時停用帕博利珠單抗，并應用皮質(zhì)類固醇治療。當免疫相關的不良反應改善至≤1級時，需至少ー個月的時間逐步減少皮質(zhì)類固醇的用量直至停藥?；谟邢薜呐R床研究數(shù)據(jù)，發(fā)生皮質(zhì)類固薛無法控制的免疫相關不良反應時可以考慮使用其他全身性免疫抑 制劑。 如果不良反應保持在≤1級，且皮質(zhì)類固醇劑量已降至每天≤10mg尼松或等效劑量，則可在最后一次帕博利珠單抗給藥后2周內(nèi)重新開始帕博利珠單抗治療。 除了可用激素替代療法控制的內(nèi)分泌疾病外(參見[用法用量]項下劑量調(diào)整部分和[不良反應])，對于任何復發(fā)性3級免疫相關不良反應以及任何4級免疸相關不良反應，應永久停用帕博利珠單抗。 免疫相關性肺炎 接受帕博利珠單抗治療的患者中有肺炎報告，包括致死病例(參見[不良反應])。應對患者肺炎的相關體征和癥狀進行監(jiān)測。疑似肺炎的病例應用影像學檢查進行確認并排除其他可能病因。 對于≥2級肺炎患者應給予皮質(zhì)類固醇治療(初始劑量為1-2mg/kg天潑尼松或等效劑量，之后逐新減少劑量)。出現(xiàn)2級 肺炎的患者暫停使用帕博利珠單抗，出現(xiàn)3級、4級或復發(fā)性2級肺炎的患者應永久停用帕博利珠單抗(參見[用法用量])。 免疫相關性結腸炎 在接受帕博利珠單抗治療的患者中有結腸炎報告(參見[不良反應])。應對患者結腸炎的相關體征和癥狀進行監(jiān)測，并排除其他可能病因。對于≥2級結腸炎給予皮質(zhì)類固醇(初始劑量為1-2mg/kg/天潑尼松或等效劑量，之后逐漸減少劑量)，發(fā)生2級或3級結腸炎的患者暫停使用帕博利珠單抗，發(fā)生4級結腸炎的患者永久停用帕博利珠單抗(參見[用法用量])。 應考慮胃腸穿孔的潛在風險。 免疫相關性肝炎 在接受帕博利珠單抗治療的患者中有肝炎報告(參見[不良反應])。應對患者肝功能的變化[治療開始時、治療期間(定期)以及基于臨床評估具有指征時]和肝炎癥狀進行監(jiān)測，并排除其它病因。給予皮質(zhì)類固醇治療[初始劑量為0.5-1mg/kg/天(針對2級肝炎)和1-2mg/kg/天(針對≥3級肝炎)潑尼松或等效劑量，之后逐漸減少劑量，并根據(jù)肝酶升高的嚴重程度決定是暫時停藥還是永久停藥(參見[用法用量])。 免疫相關性腎炎 在接受帕博利珠單抗治療的患者中有腎炎報告(參見[不良反應])。應對患者腎功能的變化進行監(jiān)測，并排除腎功能損傷的其他病因。對于≥2級腎炎給予皮質(zhì)類固醇(初始劑量為1-2mg/kg/天潑尼松或等效劑量，之后逐漸減少劑量)。根據(jù)肌酐升高的嚴重程度，2級腎炎患者應暫停使用帕博利珠單抗，3級或4級腎炎患者應永久停用帕博利珠單抗(參見[用法用量])。 免疫相關性內(nèi)分泌疾病 帕博利珠單抗治療可發(fā)生重度內(nèi)分泌疾病，包括垂體炎、1型糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒、甲狀腺功能減退癥和甲狀腺功能亢進。 發(fā)生免疫相關內(nèi)分泌疾病時，可能需要長期使用激素替代治療。 接受帕博利珠單抗治療的患者報告了垂體炎(參見[不良反應])。應對垂體炎患者的體征和癥狀進行監(jiān)測(包括垂體功能減退和繼發(fā)性腎上腺功能不全)，并排除其他病因。根據(jù)臨床指征給予皮質(zhì)類固醇和其他激素替代療法治療繼發(fā)性腎.上腺功能不全。癥狀性垂體炎應暫停使用帕博利珠單抗，直到經(jīng)激素替代治療后病情得到控制。如果需要，可考慮在逐漸降低皮質(zhì)類固醇劑量后繼續(xù)使用帕博利珠單抗(參見(用法用量])。應繼續(xù)監(jiān)測垂體功能和激素水平，以確保采用適當?shù)募に靥娲委煛? 接受帕博利珠單抗治療的患者報告了1型糖尿病，包括糖尿病酮癥酸中毒(參見[不良反應])。應對患者的高血糖或其他糖尿病體征和癥狀進行監(jiān)測。1型糖尿病患者應給予胰島素治療，3級高血糖患者應暫停使用帕博利珠單抗，直到病情得到控制為止(參見[用法用量])。 接受帕博利珠單抗治療的患者報告了甲狀腺功能紊亂，包括甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退和甲狀腺炎，可在治療過程中任何時間發(fā)生。因此，應對患者甲狀腺功能的變化[治療開始時、治療期間(定期)以及基于臨床評估具有指征時]及甲狀腺疾病的臨床體征和癥狀進行監(jiān)測。甲狀腺功能減退可以使用激素替代治療，無需中斷帕博利珠單抗治療或使用皮質(zhì)類固醇?？梢詫ΠY處理甲狀腺功能亢進。發(fā)生≥3級甲狀腺功能亢進時應停用帕博利珠單抗，直至恢復至≤1級甲狀腺功能亢進。對于3級或4級甲狀腺功能亢進改善至2級或更低的患者，如果需要，可考慮在皮質(zhì)類固醇劑量降低后繼續(xù)使用帕博利珠單抗(參見[用法用量]和[不良反應])。應監(jiān)測甲狀腺功能和激素水平，以保證適當激素替代治療。 免疫相關性皮膚不良反應 在接受帕博利珠單抗治療的患者中有免疫相關重度皮膚不良反應報告(參見[不良反應])。應監(jiān)測患者的疑似重度皮膚不良反應，并應排除其他病因。根據(jù)不良反應的嚴重程度，暫?；蛴谰猛Ｓ门敛├閱慰梗o予皮質(zhì)類固醇(參見[用法用量])。 接受帕博利珠單抗治療的患者中報告了SJS或TEN,有致死病例(參見[不良反應])，對于SJS或TEN體征或癥狀,應暫停使用帕博利珠單抗，并將患者轉診給專科機構進行評估和治療。如果患者確診SJS或TEN,應永久停用帕博利珠單抗(參見(用法用量])。 對于既往使用其他免疫刺激性抗癌藥治療時發(fā)生過嚴重或危及生命的皮膚不良反應的患者，應謹慎考慮使用帕博利珠單抗。 其他免疫相關性不良反應 在臨床試驗或.上市后使用中報告了以下其他有臨床意義的免疫相關不良反應，包括嚴重和致死病例:葡萄膜炎、關節(jié)炎、肌炎、心肌炎、胰腺炎、格林巴利(Guillain-Barre)綜合征、肌無力綜合征、溶血、貧血、結節(jié)病和腦炎(參見[用法用量]和[不良反應])。 應根據(jù)不良反應的嚴重程度，暫停使用帕博利珠單抗，并給予皮質(zhì)類固醇治療。 如果不良反應保持在≤1級，并且皮質(zhì)類固醇劑量已降至每天≤10mg潑尼松或相當劑量，則可以在最后一劑帕博利珠單抗給藥后12周內(nèi)重新開始帕博利珠單抗治療。 對于任何復發(fā)性3級免疫相關不良反應以及任何4級免疫相關不良反應，必須永久停用帕博利珠單抗治療(參見[用法用量]和[不良反應])。 在上市后接受PD-1抑制劑治療的患者中有實體器官移植排斥反應報告。帕博利珠單抗治療可能會增加實體器官移植排斥的風險。在這些患者中應權衡帕博利珠單抗治療的獲益與可能的器官排斥風險。 異基因造血干細胞移植(HSCT)的并發(fā)癥 異基因HSCT后使用帕博利珠單抗治療 在既往接受過異基因HSCT的患者中，在使用帕博利珠單抗治療后有發(fā)生急性移植物抗宿主病(GVHD),包括致命性GVHD的報道。移植手術后出現(xiàn)GVHD的患者，在使用帕博利珠單抗治療后可能會增加GVHD風險。對于進行過異基因HSCT的患者，應考慮帕博利珠單抗治療的獲益與可能的GVHD風險。 臨床試驗排除的患者 患有以下病癥的患者被排除在臨床試驗之外:活動性中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移;ECOGPS≥2;HIV，乙型肝炎或丙型肝炎感染;活動性全身性自身免疫疾病;間質(zhì)性肺病;既往需要全身皮質(zhì)類固醇治療的肺炎;對另一種單克隆抗體有嚴重過敏史;正在接受免疫抑制治療以及具有使用pilimumab治療的重度免疫相關不良反應(定義為任何4級毒性或需要12周以上皮質(zhì)類固醇治療(>10mg/天潑尼松或等效藥物)的3級毒性)史。臨床試驗中有需要系統(tǒng)治療的活動性感染患者被排除。基線時腎臟(肌酐>1.5xULN)或肝臟(膽紅素>1.5xULN,ALT、AST>2.5xULN,無肝轉移)臨床顯著異常的患者也被排除出臨床試驗，因此，在重度腎功能不全和中度至重度肝功能不全患者中信息有限。 輸液相關反應 在接受帕博利珠單抗治療的患者中有重度的輸液相關反應報告，包括超敏和過敏反應(參見[不良反應])。對于重度的輸液反應，必須停止輸液并永久停用帕博利珠單抗(參見[用法用量])。出現(xiàn)輕度或中度輸液反應的患者在密切監(jiān)測下可繼續(xù)接受帕博利珠單抗治療;可考慮用解熱鎮(zhèn)痛類抗炎藥和抗組胺藥預防。 多發(fā)性骨髓瘤 對于多發(fā)性骨髓瘤患者，在沙利度胺類似物和地塞米松的基礎，上加用帕博利珠單抗治療后，死亡率增加。 在多發(fā)性骨髓瘤患者的兩項隨機臨床試驗中，在沙利度胺類似物加地塞米松的基礎上加用帕博利珠單抗后(PD-1或PD-L1阻斷抗體沒有獲批該適應癥)，導致死亡率增加。除對照臨床試驗外，不推薦采用PD--1或PD-L1阻斷抗體聯(lián)合沙利度胺類似物和地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤患者。 胚胎毒性 基于其作用機理，在妊娠期間使用本品可能會對胎兒造成傷害。動物模型通過誘導母體對胎兒組織的免疫耐受將PD-1/PD-L1信號傳導途徑與維持妊娠聯(lián)系起來。如果在妊娠期間應用了這一藥物，應向患者告知對胎兒的潛在危害。建議育齡女性在帕博利珠單抗治療期間采用高效避孕方法，并在最后一-次帕博利珠單抗用藥后4個月內(nèi)持續(xù)避孕。 配伍禁忌 在沒有進行配伍性研究的情況下，本品不得與其他醫(yī)藥產(chǎn)品混合。本品不應與其它醫(yī)藥產(chǎn)品經(jīng)相同的靜脈通道合并輸注。 對駕駛和操作機器能力的影響 帕博利珠單抗可能對駕駛和操作機器的能力有輕微影響。有帕博利珠單抗給藥后出現(xiàn)疲勞的報告(參見[不良反應])。

　　孕婦及哺乳期婦女用藥

　　育齡期婦女 育齡婦女在接受帕博利珠單抗治療期間，以及最后一次帕博利珠單抗給藥后至少4個月內(nèi)應采取有效避孕措施。 妊娠期 尚無孕婦使用帕博利珠單抗的相關信息。通過保持母體對胎仔的免疫耐受來維持妊娠是PD-1PD-L1通路的主要功能之ー 阻斷妊娠嚙齒類動物模型的PD-L1信號通路可破壞母體對胎仔的耐愛性，導致胎仔丟失增加。妊娠期間給予帕博利珠單抗有潛在的風險，包括流產(chǎn)或死胎的比例増加。已知人免疫球蛋自G4(IgG4)能館穿過胎盤屏障;因此，作為一種IgG4，帕利珠單抗可能從母體傳播給發(fā)育中的胎兒。除非孕婦的臨床疾病需要使用帕博利珠單抗進行治療，妊娠期間不得使用帕博利珠單抗。 哺乳期 尚不清楚本品是否在人乳汁分泌。由于許多抗體可在人乳汁中分泌，不能排除本品對新生兒嬰兒的風險。應權衡哺乳對胎兒的獲益以及本品治療對女性患者的獲益，再決定是停止哺乳，還是停止帕博利珠單抗治療。 生育力 尚無關于帕博利珠單抗對于生育力潛在影響的臨床數(shù)據(jù)。尚未開展帕博利珠單抗的生育力研究。猴1個月和3個月重復給藥毒性試驗中，帕博利珠單抗對雄性和雌性生殖器官未見明顯影響，但研究中的大部分動物尚未性成熟。

　　兒童患者

　　帕博利珠單抗在兒童患者(<18歲)中的安全性和有效性尚不明確。

　　老年患者

　　老年(≥65歲)與年輕患者(<65歲)在安全性或有效性上未出現(xiàn)總體的差異。無需在這一人群中進行劑量調(diào)整。

　　藥物相互作用

　　帕博利珠單抗尚未進行正式藥代動力學藥物相互作用研究。由于帕博利珠單抗通過分解代謝從血液循環(huán)中清除，預計不會 發(fā)生代謝性藥物一藥物相互作用。 在使用本品之前應避免使用全身性皮質(zhì)類固醇或免疫抑制劑，因為這些藥物可能會影響本品的藥效學活性及療效。但在本 身品開始給藥后，可使用全身性皮質(zhì)類固醇或其他免疫制劑治療免疫介導性不良反應(參見[注意事項])。

　　藥物過量

　　尚無關于帕博利珠單抗過量的信息。如果發(fā)生藥物過量，必須密切監(jiān)測患者不良反應的癥狀或體征，并進行適當?shù)膶ΠY治療。