K藥可瑞達(dá)默沙東說(shuō)明書(shū)

　　藥品名稱(chēng)

　　通用名稱(chēng)：帕博利珠單抗注射液 商品名稱(chēng)：可瑞達(dá)Keytruda

　　英文名稱(chēng)：PembrolizumabInjection

　　漢語(yǔ)拼音：PabolizhuAnkangZhusheye

　　成份

　　活性成份：帕博利珠單抗 輔料：L-組氨酸，蔗糖，聚山梨酯80，注射用水

　　性狀

　　應(yīng)為液體，基本不含可見(jiàn)顆粒。

　　適應(yīng)癥

　　博利珠單抗適用于經(jīng)一線(xiàn)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。 該適應(yīng)癥在中國(guó)是基于一項(xiàng)單臂臨床試驗(yàn)的客觀緩解率結(jié)果給予的有條件批準(zhǔn)。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在計(jì)劃開(kāi)展中的確證性臨床試驗(yàn)?zāi)芊褡C實(shí)中國(guó)患者的長(zhǎng)期臨床獲益。

　　規(guī)格

　　100mg/4ml

　　用法用量

　　本品須在有腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)醫(yī)生的指導(dǎo)下用藥。 推薦劑量：帕博利珠單抗的推薦給藥方案為2mg/kg劑量靜脈輸注30分鐘以上，每3周給藥一次，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。已觀察到接受帕博利珠單抗治療腫瘤的非典型反應(yīng)(例如，治療最初幾個(gè)月內(nèi)腫瘤出現(xiàn)暫時(shí)增大或出現(xiàn)新的小病灶，隨后腫瘤縮小)。 如果患者臨床癥狀穩(wěn)定，即使有疾病進(jìn)展的初步證據(jù)，但基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用本品治療，直至證實(shí)疾病進(jìn)展。 根據(jù)個(gè)體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或停藥。不建議増加或減少劑量。有關(guān)永久停藥或暫停給藥的指南，請(qǐng)見(jiàn)表1所述。有關(guān)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)管理的詳細(xì)指南，請(qǐng)參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]。 既往出現(xiàn)過(guò)免相關(guān)性心肌炎的患者重新開(kāi)始帕博利珠單抗的安全性尚不明確。 除非表1中另有規(guī)定，否則對(duì)于4級(jí)或3級(jí)復(fù)發(fā)性不良反應(yīng)，帕博利珠單抗應(yīng)永久停藥。 特殊人群 帕博利珠單抗在兒童人群(<18歲)中的安全性和有效性尚不明確。無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)。 老年人群 老年(≥65歲)與年輕患者(<65歲)在安全性或有效性上未出現(xiàn)總體的差異。無(wú)需在這一人群中進(jìn)行劑量調(diào)整。 腎功能不全 輕度或中度督功能不全患者無(wú)需判量調(diào)整。帕博利珠單抗尚未在重度腎功能不全患者中進(jìn)行研究(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[藥代動(dòng)力學(xué)])。 肝功能不全 輕度肝功能受損患者無(wú)需劑量調(diào)整。帕博利珠單抗尚未在中度或重度肝功能不全患者中進(jìn)行研究(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[藥代動(dòng)力學(xué)])。 眼黑色素瘤 帕博利珠單抗在眼黑色素瘤患者上的安全性和有效性數(shù)據(jù)有限(參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)])。 給藥方法 帕博利珠單抗必須通過(guò)靜脈輸注30分鐘以上。帕博利珠單抗不得通過(guò)靜脈推注或單次快速靜脈注射給藥。 給藥前藥品的稀釋指導(dǎo)如下 溶液制備和輸液 ◆請(qǐng)勿搖晃藥瓶。 使用前將藥瓶恢復(fù)至室溫(25℃或以下)。 令稀釋前，藥瓶可從冰箱取出(溫度在25℃或以下)最長(zhǎng)放置24小時(shí)。 給藥前應(yīng)目測(cè)注射用藥是否存在懸浮顆粒和變色的情況。濃縮液是一種無(wú)色至輕微乳白色、無(wú)色至微黃色溶液。如果觀察到可見(jiàn)顆粒，應(yīng)丟棄藥瓶。 令抽取所需體積最多4mL(100mg)濃縮液，轉(zhuǎn)移到含有9mg/mL(0.9%)気化鈉或50mg/mL(5%)葡萄糖的靜脈輸液袋中，制備最終濃度范圍為1至10mg/mL的稀釋液。每個(gè)小瓶過(guò)量灌裝0.25ml(每個(gè)小瓶的總內(nèi)容物為4.25ml)，以確保能回收4m濃縮液。將稀釋液輕輕翻轉(zhuǎn)混勻。 從微生物學(xué)的角度，本品一經(jīng)稀釋必須立即使用。不得冷凍。稀釋溶液如不能立即使用，在2-8℃條件下，理化穩(wěn)定性為24小時(shí)。該24小時(shí)包括室溫下(25℃或以下)最長(zhǎng)保存6小時(shí)。冷藏后，藥瓶和/或靜脈輸液裝必須在使用前恢復(fù)至室溫。使用內(nèi)置或外加一個(gè)無(wú)菌、無(wú)熱原、低蛋白結(jié)合的0.2-5um過(guò)濾器的輸液管線(xiàn)進(jìn)行靜脈輸注，輸液時(shí)間應(yīng)大于30分鐘。 請(qǐng)勿使用同一輸液管與其他藥物同時(shí)給藥。 令帕博利珠單抗僅供一次性使用。必須丟棄藥瓶中剩余的任何未使用藥物。 應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)匾髮?duì)任何未使用的醫(yī)藥產(chǎn)品或廢物進(jìn)行處置。

　　不良反皮

　　國(guó)外臨床試驗(yàn) 安全性特征總結(jié) 帕博利珠單抗最常發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)。其中大部分(包括重度反應(yīng))會(huì)在給予適當(dāng)?shù)乃幬镏委熁蛲Ｓ门敛├閱慰购? 緩解(見(jiàn)下文“選定不良反應(yīng)描述”)。 臨床研究中，已在3，830例晚期黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、經(jīng)典猴奇金淋巴痛及尿路上皮癌患者中評(píng)價(jià)了帕博利珠單抗4 個(gè)劑量(2mg/kg每3周1次，200mg每3周1次，或10mg/kg每2周1次或每3周1次)單藥治療的安全性。最常見(jiàn)(>10%)的 不良反應(yīng)是：疲勞(21%)，瘙癢(16%)，皮疹(13%)，腹瀉(12%)和惡心(10%)。所報(bào)告的大多數(shù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度為1級(jí)或2級(jí)。最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為免疫相關(guān)不良反應(yīng)和重度輸液相關(guān)反應(yīng)(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。 不良反應(yīng)匯總 表2列出了帕博利珠單抗臨床研究中(3，830例受試者)觀察到的以及上市后使用報(bào)告的不良反應(yīng)。按照系統(tǒng)器官分類(lèi)和 發(fā)生頻奉列出這些反應(yīng)。發(fā)生頻率定義如下：十分常見(jiàn)(≥10%)，常見(jiàn)(1%-10%，含1%)，偶見(jiàn)(0.1%-1%，含0.1%)，罕見(jiàn)(0.01%-0.1%，含0.01%)，十分軍見(jiàn)(0.01%)，未知(無(wú)法從已獲得的數(shù)據(jù)估算發(fā)生頻率)。在每個(gè)發(fā)生頻率分組內(nèi)，按嚴(yán)重程度從高到低依次列出這些不良反應(yīng)。 特定不良反應(yīng)描述 以下免疫相關(guān)不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)基于在臨床研究中接受過(guò)3種劑量(2mg/kg每3周1次，或10mg/kg每2周1次或每3周1次)帕博利珠單抗治療的患者。針對(duì)這些不良反應(yīng)的處理指南(詳見(jiàn)(注意事項(xiàng)])。 免疫相關(guān)不良反應(yīng) 免疫相關(guān)性肺炎 在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有139例(3.6%)患者發(fā)生肺炎，2、3、4、5級(jí)病例分別有56例(1.5%)、38例(1.0%)、9例(0.2%)和5例(0.1%)。至肺炎發(fā)生的中位時(shí)間為3.7個(gè)月(范圍2天至21.3個(gè)月)。中位持續(xù)時(shí)間為2.1個(gè)月(范圍1天至17.2+個(gè)月)。肺炎導(dǎo)致60例(1.6%)患者終止帕博利珠單抗治療。81例患者肺炎痊愈，1例患者留下后遺癥。 免疫相關(guān)性結(jié)腸炎 在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有71例(1.9%)患者發(fā)生結(jié)腸炎，2、3、4級(jí)病例分別有15例(0.4%)、44例(1.1%)和3例(<0.1%)。至結(jié)腸炎發(fā)生的中位時(shí)間為3.6個(gè)月(范圍7天至16.2個(gè)月)。中位持續(xù)時(shí)間為1.3個(gè)月(范圍1天至8.7XxX個(gè)月)。結(jié)腸炎導(dǎo)致18例(0.5%)患者終止帕博利珠單抗治療。61例患者結(jié)腸炎痊愈。 免疫相關(guān)性肝炎 在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有23例(0.6%)患者發(fā)生肝炎，2、3、4級(jí)病例分別有4例(0.1%)、16例(0.4%)和2例(<0.1%)。至肝炎發(fā)生的中位時(shí)間為1.3個(gè)月(范圍8天至21.4個(gè)月)。中位持續(xù)時(shí)間為1.5個(gè)月(范圍8天至20.9XxX個(gè)月)。肝炎導(dǎo)致7例(0.2%)患者終止帕博利珠單抗治療。19例患者肝炎痊愈。 免疫相關(guān)性腎炎 在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有15例(0.4%)發(fā)生腎炎，2、3、4級(jí)病例分別有3例(0.1%)、10例(0.3%)和1例(<0.1%)。至腎炎發(fā)生的中位時(shí)間為4.9個(gè)月(范圍12天至12.8個(gè)月)。中位持續(xù)時(shí)間為1.8個(gè)月(范圍10天至10.5個(gè)月以上)。腎炎導(dǎo)致7例(0.2%)患者終止帕博利珠單抗治療。9例患者腎炎痊愈。 免疫相關(guān)性?xún)?nèi)分泌疾病 在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有21例(0.5%)患者發(fā)生垂體炎，2、3、4級(jí)病例分別有6例(0.2%)、12例(0.3%)和1例(<0.1%)。至垂體炎發(fā)生的中位時(shí)間為3.7個(gè)月(范圍1天至17.7個(gè)月)。中位持續(xù)時(shí)間為3.3個(gè)月(范圍4天至12.7XxX個(gè)月)。垂體炎導(dǎo)致6例(0.2%)患者停止帕博利珠單抗治療。10例患者垂體炎痊愈，2例患者留下后遺癥。 在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有135例(3.5%)患者發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)，2級(jí)或3級(jí)病例分別有32例(0.8%)和4例(0.1%)。至甲狀腺功能亢進(jìn)發(fā)生的中位時(shí)間為1.4個(gè)月(范圍1天至21.9個(gè)月)。中位持續(xù)時(shí)間為2.1個(gè)月(范圍10天至15.5XxX個(gè)月)。甲狀腺功能亢進(jìn)導(dǎo)致2例(0.1%)患者停止帕博利珠單抗治療。104例(77%)患者甲狀腺功能亢進(jìn)癥痊愈，1例患者留下后遺癥。 在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有345例(9.0%)患者發(fā)生甲狀腺功能減退，2級(jí)或3級(jí)病例分別有251例(6.6%)和4例(0.1%)。至甲狀腺功能減退發(fā)生的中位時(shí)間為3.5個(gè)月(范圍1天至18.9個(gè)月)。未達(dá)到中位持續(xù)時(shí)間(范圍2天至29.9XxX個(gè)月)。1例患者(<0.1%)由于甲狀腺功能減退停止帕博利珠單抗治療。81例(23%)患者甲狀腺功能減退癥痊愈，6例患者 留下后遺癥。經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者(n=241)中，甲狀腺功能減退的發(fā)生率為14.1%(所有等級(jí))，3級(jí)不良反應(yīng)占0.4%。 免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng) 在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有63例(1.6%)患者發(fā)生免疫相關(guān)的重度皮膚反應(yīng)，2級(jí)或3級(jí)病例分別有4例(0.1%)和52例(1.4%)。至重度皮膚反應(yīng)發(fā)生的中位時(shí)間為2.5個(gè)月(范圍4天至21.5個(gè)月)。中位持續(xù)時(shí)間為2.0個(gè)月(范圍3天至17.8XxX個(gè)月)。重度皮膚反應(yīng)導(dǎo)致6例(0.2%)患者停止帕博利珠單抗治療。41例患者重度皮膚反應(yīng)痊愈。 已有觀察到罕見(jiàn)的SJS和TEN病例(其中一些病例結(jié)局為死亡)(參見(jiàn)[用法用量]和[注意事項(xiàng)])。 免疫原性 國(guó)外患者數(shù)據(jù): 國(guó)外臨床研究中，帕博利珠單抗治療劑量為2mg/kg每3周1次，200mg每3周1次或10mg/kg每2周1次或每3周1次，2,034例可評(píng)價(jià)患者中有36例(1.8%)治療后抗帕博利珠單抗抗體檢測(cè)呈陽(yáng)性，其中9例(0.4%)患者出現(xiàn)抗帕博利珠單抗的中和抗體。沒(méi)有證據(jù)顯示抗帕博利珠單抗結(jié)合或中和抗體形成導(dǎo)致藥代動(dòng)力學(xué)或安全性特征發(fā)生變化。 中國(guó)患者數(shù)據(jù): 在67例中國(guó)可評(píng)價(jià)受試者中治療后未出現(xiàn)抗帕博利珠單抗抗體。 中國(guó)臨床試驗(yàn) KEYNOTE-151:中國(guó)經(jīng)治黑色素瘤患者中的開(kāi)放性研究 KEYNOTE--151研究為一項(xiàng)在既往接受過(guò)一-線(xiàn)全身性治療的中國(guó)局部晚期或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中開(kāi)展的多中心、非對(duì)照、lb期臨床研究，用于評(píng)估帕博利珠單抗的安全性和有效性。103例入組患者接受帕博利珠單抗2mg/kg每3周給藥一次。 帕博利珠單抗治療組最常見(jiàn)(≥5%)的藥物相關(guān)不良事件為甲狀腺功能減退(23.3%)、高甘油三酯血癥(20.4%)，血乳酸脫氫酶升高(15.5%)，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(14.6%),疲勞(14.6%)，皮疹(13.6%),白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降(11.7%),貧血(10.7%)，高血糖癥(10.7%)，血膽紅素升高(10.7%)，瘙癢(10.7%)，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(9.7%)，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降(9.7%)，高尿酸血癥(8.7%)，食欲下降(7.8%)，結(jié)合膽紅素升高(6.8%)，血肌酸激酶升高(6.8%)，甲狀腺功能亢進(jìn)(5.8%)，乏力(5.8%)和血膽固醇升高(5.8%)。 按照CTCAE級(jí)別最常見(jiàn)的(≥5%)具有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室數(shù)值變化(從低于3級(jí)變?yōu)?ge;3級(jí)，或從0級(jí)變?yōu)?級(jí))分別為:淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少(11.7%)，血紅蛋白減少(9.7%)，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高(8.7%)，ALT升高(6.8%)，AST升高(6.8%)，膽紅素升高(5.8%)，血磷下降(5.8%)和血鈉下降(5.8%)。 29.1%受試者發(fā)生免疫介導(dǎo)性不良反應(yīng)及輸液反應(yīng)，分別為甲狀腺功能減退(23.3%)，甲狀腺功能亢進(jìn)(5.8%)，自身免疫性甲狀腺炎(2.9%)，間質(zhì)性肺病(1.0%)，自身免疫性肝炎(1.0%)，超敏反應(yīng)(1.0%)和橫紋肌溶解(1.0%)。其中肝炎和肌炎為3-5級(jí)毒性。 KEYNOTE-151研究中國(guó)患者的總體安全性特征與全球人群一致。

　　禁忌

　　對(duì)本說(shuō)明書(shū)[成份]項(xiàng)下的活性成份和輔料過(guò)敏者禁用。