藥代動力學(xué)

　　本研究的藥代動力學(xué)系單劑量口服25-1000 mg甲磺酸伊馬替尼并達穩(wěn)態(tài)后測定。

　　甲磺酸伊馬替尼劑量在25-1000 mg范圍內(nèi)，其平均曲線下面積(AUC)的增加與劑量間存在比例性關(guān)系。重復(fù)給藥的藥物累積量可達穩(wěn)態(tài)時的1.5-2.5倍。成人人群藥代動力學(xué)研究表明，性別對藥代動力學(xué)無影響，體重的影響也可忽略而不計。

　　吸收

　　膠囊劑的平均絕對生物利用度為98%，口服1次甲磺酸伊馬替尼后血漿AUC的變異系數(shù)波動在40-60%之間。與空腹時比較，高脂飲食后本藥吸收率減少甚微(Cmax減少11%，Tmax延長)，AUC略減少(7.4%)。

　　分布

　　約95%與血漿蛋白結(jié)合，絕大多數(shù)是與白蛋白結(jié)合，少部分與α-酸性糖蛋白結(jié)合，只有極少部分與脂蛋白結(jié)合。整個機體內(nèi)的總體分布濃度較高，分布容量為4.9 L/kg體重，但紅細胞內(nèi)分布比率較低。體內(nèi)組織中有關(guān)藥物分布情況僅來源于臨床前的資料。腎上腺和性腺中攝取水平高，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中攝取水平低。

　　代謝

　　人體內(nèi)主要循環(huán)代謝產(chǎn)物是N-去甲基哌嗪衍生物，在體外其藥效與原藥相似。該代謝物的血漿AUC是原藥甲磺酸伊馬替尼AUC的16%。甲磺酸伊馬替尼是CYP3A4的底物，又是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19的抑制劑，因此，可影響同時給予藥物的代謝。

　　排泄

　　甲磺酸伊馬替尼的清除半衰期為18小時，其活性代謝產(chǎn)物半衰期為40小時，7天內(nèi)約可排泄所給藥物劑量的81%，其中從大便中排泄68%，尿中排泄13%。約25%為原藥(尿中5%，大便中20%)，其余為代謝產(chǎn)物，大便和尿中活性代謝產(chǎn)物和原藥的比例相似。

　　肝腎功能衰竭

　　對肝、腎功能衰竭病人未進行過臨床研究，這些患者應(yīng)用甲磺酸伊馬替尼時要謹慎。已知甲磺酸伊馬替尼的排泄很少經(jīng)腎臟，估計腎功能衰竭患者服用不會出現(xiàn)問題。

　　適應(yīng)癥

　　用于治療慢性粒細胞白血病(CML)急變期、加速期或α-干擾素治療失敗后的慢性期患者;不能手術(shù)切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)患者。

　　用法用量

　　開始劑量 ：對慢性粒細胞白血病急變期和加速期患者，甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為600 mg/日 ;對干擾素治療失敗的慢性期患者，以及不能手術(shù)切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)患者，推薦劑量為400 mg/日，均為每日1次口服，宜在進餐時服藥，并飲一大杯水，只要有效，就應(yīng)持續(xù)服用。

　　如果血象許可，沒有嚴重藥物不良反應(yīng)，在下列情況下劑量可考慮從400 mg/日增加到600 mg/日，或從600 mg/日增加到800 mg/日(400 mg，分2次服用)：疾病進展、治療至少3個月后未能獲得滿意的血液學(xué)反應(yīng)，已取得的血液學(xué)反應(yīng)重新消失。

　　下列情況中必須調(diào)整劑量 ：如治療過程中出現(xiàn)嚴重非血液學(xué)不良反應(yīng)(如嚴重水潴留)，宜停藥，直到不良反應(yīng)消失，隨后再根據(jù)該不良反應(yīng)的嚴重程度調(diào)整劑量。

　　嚴重肝臟毒副作用時劑量的調(diào)整 ：如膽紅質(zhì)升高超過正常范圍上限3倍或轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常范圍上限5倍，宜停藥，直到上述指標分別降到正常范圍上限的1.5或2.5倍以下。

　　中性粒細胞減少或血小板減少時劑量的調(diào)整 ：加速期或急變期 ：如果出現(xiàn)嚴重中性粒細胞和血小板減少(中性粒細胞<0.5×109/L和/或血小板<10×109/L，建議劑量減少到400 mg/日。如果血細胞持續(xù)減少2周，則進一步減少劑量到300 mg/日，如血細胞持續(xù)減少4周，宜停藥，直到中性粒細胞≥ (greater than or equal to) 1.0×109/L和血小板≥ (greater than or equal to) 20×109/L。再用時劑量為300 mg/日。

　　α-干擾素治療失敗后慢性期患者 ：當中性粒細胞<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L時宜停藥，僅在中性粒細胞≥ (greater than or equal to) 1.5×109/L和血小板≥ (greater than or equal to) 75×109/L時再恢復(fù)用藥，劑量為400 mg/日，如中性粒細胞或血小板重新減少到上述數(shù)值時，再恢復(fù)用藥時劑量減至300 mg/日。

　　兒童和青少年 ：尚無18歲以下患者使用甲磺酸伊馬替尼治療的安全性和有效性臨床資料。

　　肝功能衰竭患者的劑量 ：有肝功能損害者甲磺酸伊馬替尼的血漿濃度可以升高，因此這些患者用本藥時要謹慎，目前尚無肝功能損害患者使用甲磺酸伊馬替尼的臨床資料，無法提出劑量調(diào)整的建議。

　　腎功能衰竭和老年患者的劑量 ：已知肌酐清除率可隨年齡老化而降低，而年齡對甲磺酸伊馬替尼的藥代動力學(xué)無明顯影響，由于尚未在腎功能損害患者中進行過臨床試驗，故無法提出劑量調(diào)整的建議。