(一)發(fā)病原因

　　乙肝的致病原是乙肝病毒。乙肝病毒抵抗力極強(qiáng)，在60℃的條件下都難以將其殺滅，在100℃的高溫下能存活7—8分鐘左右。在各種類型的肝炎中，乙肝病毒潛伏期最長，在4—22周之間。

　　乙肝病毒在肝細(xì)胞內(nèi)生存、復(fù)制后。再排出到血液中，所以不僅血流中病毒高負(fù)荷，而且肝臟的大多數(shù)肝細(xì)胞都被感染。乙肝病毒本身并不直接引起肝細(xì)胞的病變，只是在肝細(xì)胞內(nèi)生存、復(fù)制，其所復(fù)制的抗原表達(dá)在肝細(xì)胞膜上，激發(fā)人體的免疫系統(tǒng)來辨認(rèn)，并發(fā)生清除反應(yīng)。

　　人體感染乙肝病毒后，由于機(jī)體免疫功能不同，從而病程發(fā)展也不同。如果機(jī)體的免疫功能健全，免疫系統(tǒng)被激活后識別乙肝病毒，攻擊已感染病毒的肝細(xì)胞并清除之，這就導(dǎo)致了急性乙肝;如果機(jī)體的免疫功能被激活，但處于低下狀態(tài)，機(jī)體對已感染病毒的肝細(xì)胞反復(fù)攻擊，但是又不能完全清除之，導(dǎo)致肝組織慢性炎癥反復(fù)發(fā)作，這就是慢性乙肝;如果機(jī)體的免疫功能處于耐受狀態(tài)，不能識別乙肝病毒，因此不攻擊已感染病毒的肝細(xì)胞，病毒與人"和平共處"，這就是乙肝病毒攜帶者。

　　乙型肝炎病毒(HBV)為直徑42～47nm的球形顆粒(Dane顆粒)，由外殼與核心兩部分組成。外殼有許多小球狀顆粒，只含病毒表面抗原(HBsAg)。核心含環(huán)狀雙股脫氧核糖核酸(DNA)、DNA多聚酶、核心抗原(HBcAg)和e抗原(HBeAg)。雙股DNA的正鏈短且不完整，長度僅為負(fù)鏈的50%，不含開放讀碼區(qū)，不能編碼蛋白。負(fù)鏈完整，長度恒定，約含3200個核苷酸，有4個大開放讀碼區(qū)，可編碼全部病毒蛋白：①S區(qū)基因。編碼病毒外殼蛋白(HBsAg)，分為S、前S1、前S2基因區(qū)共同編碼3種外殼蛋白肽段，即主蛋白由S基因編碼，中蛋白由前S2和S基因編碼，大蛋白由前S1、前S2和S基因編碼。3種外殼蛋白的功能和性質(zhì)有所不同;②C基因。編碼核心抗原蛋白及其可溶成分e抗原，前C基因區(qū)可能在HBV的裝配和分泌中起作用;③P基因。其翻譯產(chǎn)物為病毒的DNA多聚酶;④X基因。編碼HBxAg，存在于HBsAg或HBcAg陽性病例肝細(xì)胞核內(nèi)，可能是一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白。

　　在HBV感染者的血清中存在3種不同形態(tài)的病毒顆粒，即小球形顆粒(直徑22nm)、管狀顆粒(直徑22nm、長度100～1000nm)、Dane顆粒(直徑42nm)。前二者分別為過剩的HBV外殼蛋白和不完整或空心的顆粒，無傳染性，僅Dane顆粒在肝細(xì)胞中復(fù)制，具有傳染性。黑猩猩及恒河猴為易感動物。HBV可在人腎和猴腎細(xì)胞、人羊膜細(xì)胞中生長，可從上述組織培養(yǎng)液中檢出HBcAg，并引起細(xì)胞病變。

　　HBV抵抗力強(qiáng)，煮沸30min 121℃高壓蒸汽15min 160℃干熱2h、環(huán)氧乙烷1.6g/L 45min、0.5%二氯異氰尿酸鈉30min、0.5%碘附10min、2%堿性戊二醛、0.5%過氧乙酸7min可滅活。醇類、季銨鹽類、氯己定不易滅活。紫外線照射30min可殺滅HBV。

　　HBsAg的亞型及其意義：HBsAg的組抗原決定簇“a”是共同的，亞型d和y，w和r互為等位基因，因而分為4個主要亞型：adw、adr、ayw和ayr。W亞型又可分為Wl、W2、W3和W4。HBsAg的亞型分布因地域、時間和民族而異。我國漢族以adr為主，adw次之;少數(shù)民族以ayw居多、ayr罕見。應(yīng)用亞型單克隆抗體研究證明，d與y、w與r可以共同存在于同一抗原顆粒上，形成adwr、aywr、adyw或adyr等復(fù)合亞型。HBsAg各亞型間，雖然由于有組抗原決定簇“a”，存在一定的交叉免疫，但這種交叉免疫是不完全的。

　　(二)發(fā)病機(jī)制

　　HBV在正常免疫功能的感染者引起急性病變;在異常免疫功能者則發(fā)生慢性肝炎和慢性肝病。HBV不是致細(xì)胞病變性(cytopathogenic)病毒，HBV感染后須經(jīng)宿主的免疫應(yīng)答引起病變，并使疾病進(jìn)展。

　　1.發(fā)病機(jī)制

　　(1)免疫因素：肝炎病毒感染時對病毒抗原的免疫應(yīng)答與病毒消除和發(fā)病機(jī)制相關(guān)。HBV感染時，對外膜抗原的體液抗體應(yīng)答利于清除血液中的病毒顆粒;對核殼和復(fù)制酶抗原的細(xì)胞免疫應(yīng)答清除病毒，也損害肝細(xì)胞。

　?、俨《久庖咔宄透谓M織免疫損傷對在肝細(xì)胞表面的病毒抗原所引起宿主的細(xì)胞免疫應(yīng)答，一般認(rèn)為是肝細(xì)胞損傷的決定因素。細(xì)胞免疫應(yīng)答表現(xiàn)單個核細(xì)胞在肝組織中的浸潤，繼以不同程度的組織破壞;組織破壞也與體液免疫相關(guān)，可由于反應(yīng)抗體、抗體和補(bǔ)體、或免疫復(fù)合物的形成和在組織內(nèi)的沉積。

　　肝炎病毒感染持續(xù)的原因是對病毒抗原的免疫應(yīng)答低下，常由于病毒變異后的免疫逃逸;新生兒免疫耐受在HBV感染持續(xù)中起重要作用。

　　肝內(nèi)T細(xì)胞：CHB(慢性乙型肝炎)病人的大量致敏淋巴細(xì)胞進(jìn)入肝內(nèi)，外周血僅能部分反映發(fā)生在肝內(nèi)的免疫過程，有復(fù)制的比無復(fù)制的病人，肝內(nèi)CD4 /CD8 細(xì)胞比率顯著較高，提示原位的輔助-誘導(dǎo)性CD4 T細(xì)胞，可能經(jīng)HBcAg激活，正調(diào)節(jié)CD8 CTL的細(xì)胞毒活性。活動性病變中分離的Th細(xì)胞克隆，近70%是Th1細(xì)胞;而PBMC中的僅4%。肝內(nèi)隔室的CD4 細(xì)胞群中的Th1密度越大，所產(chǎn)生IFNγ的水平越高，細(xì)胞毒活性也越強(qiáng)。肝內(nèi)的炎癥環(huán)境中的抗原刺激可能有利于這些細(xì)胞的擴(kuò)增。Th1細(xì)胞參與CHB的肝細(xì)胞損傷機(jī)制。

　　抗原特異性識別：一種特異免疫反應(yīng)的起始是T細(xì)胞受體復(fù)合體對靶抗原的識別。T細(xì)胞受體復(fù)合物(淋巴細(xì)胞膜上的TCR與CD3結(jié)合物)還包括抗原提呈細(xì)胞或靶細(xì)胞表面的抗原和MHC決定簇。HBV核殼抗原的核殼蛋白表位只是經(jīng)細(xì)胞內(nèi)處理的、8～16個氨基酸的一小段寡肽(表位肽)。CD4 T細(xì)胞的識別部位大致在HBc/eAg肽的AAl-25和AA61-85表位;CD8 CTL識別的序列區(qū)未充分界定，不同種族、不同MHC型感染者的不同亞群的T細(xì)胞，在核殼抗原氨基酸序列上的識別表位有差別。IgG-抗-HBc可部分掩蔽HBcAg表達(dá)，抗HBc抑制CTL對HBV靶抗原的識別，是使HBV感染持續(xù)的因素之一?？笻Bc可抑制對肝細(xì)胞的細(xì)胞毒效應(yīng)，由母親被動輸入的抗HBc亦可發(fā)生同樣的作用。

　　HLA(白細(xì)胞抗原)限制：由APC(抗原提呈細(xì)胞)提呈的抗原寡肽/HLA-Ⅱ復(fù)合體可直接與CD4 T細(xì)胞CD4/HLA-Ⅱ分子的β2-結(jié)構(gòu)區(qū)相結(jié)合，從而限定效應(yīng)與靶細(xì)胞之間相互作用的特異性?；顒有愿尾〉牟∪说母渭?xì)胞膜有較強(qiáng)的HLA-I表達(dá)，可更有效的向T細(xì)胞提供核殼寡肽。

　　同樣，APC中抗原肽與HLA-Ⅱ結(jié)合形成復(fù)合體，提呈于細(xì)胞表面。Th細(xì)胞用其表面的CD4分子去探測APC表面的HLA-Ⅱ，用其TCR去探測溝中的互補(bǔ)抗原肽，這是CD4 Th細(xì)胞的識別過程。

　　TCR與肽/HLA復(fù)合體之間的結(jié)合不穩(wěn)定，須CD4分子與HLA-Ⅱ的β2區(qū)段結(jié)合、CD8分子與HLA-I的α3區(qū)段結(jié)合，形成立體結(jié)構(gòu)才能保持。TCR與復(fù)合體之間必要的接觸時間。此外，這些細(xì)胞都產(chǎn)生細(xì)胞黏附分子，細(xì)胞間的粘連加強(qiáng)了細(xì)胞間的反應(yīng)。

　　以MHC(主要組織相容性復(fù)合體)表達(dá)的免疫遺傳學(xué)基礎(chǔ)是限定HBV感染發(fā)展的重要因素，可以解釋對HBV易感的種族差異。HBV感染者中HLA定型與臨床經(jīng)過的相關(guān)性已有不少報告，但尚無一致的意見。與HBV感染病變慢性活動正相關(guān)的HLA定型有A3-B35、A29、A2、B8、B35、DR3、DR7，負(fù)相關(guān)的有B5、B8、DQwl、DR2和DR5。

　　細(xì)胞因子：細(xì)胞因子在細(xì)胞間傳遞免疫信息，相互間形成一個免疫調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，通過這一網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行細(xì)胞免疫應(yīng)答。急性肝炎時在感染局部有IFN誘生，感染肝細(xì)胞釋放IFN至周圍介質(zhì)，造成相鄰肝細(xì)胞的抗病毒狀態(tài)。慢性肝炎時由浸潤的單個核細(xì)胞或其他非實(shí)質(zhì)細(xì)胞原位釋放的細(xì)胞因子，在免疫應(yīng)答、細(xì)胞增殖和纖維化中起作用。